5月27日，生命科学学院王文献课题组在《欧洲分子生物学组织报告（EMBO Reports）》（中国科学院一区Top期刊最新影响因子6.2）在线发表题为《Kdm6b-mediated epigenetic coordination of temporal precision during motor neuron differentiation》的研究论文。硕士研究生任海涵、刘其成和李冰倩为文章的共同第一作者，王文献副教授、我校第三附属医院（合肥市第一人民医院）余骏马主任以及我校第二附属医院邓文宏主任为共同通讯作者，我校为论文的第一完成单位和通讯作者单位。
在胚胎发育的精密交响乐中，中枢神经系统运动神经元的诞生就像一场严格按乐谱进行的演出——从运动神经元前体、到前运动神经元、新生运动神经元直至成熟神经元，每个步骤都必须在精确的时间点完成。这些细胞最终要延伸出长长的轴突，穿越脊髓到达肌肉，控制我们的每一个动作。一旦时机错乱，就可能导致运动神经元疾病或发育异常。本研究终于找到了这场演出的时间指挥家，揭示了组蛋白去甲基化酶Kdm6b如何通过与不同转录因子搭档，精确指挥运动神经元分化的时序进程，为理解神经发育和再生医学提供了全新视角。
运动神经元发育进程中时间与空间动态转换
研究团队利用小鼠胚胎干细胞定向分化系统，成功模拟了运动神经元多阶段发育的完整历程。通过全基因分析，发现Kdm6b在基因组上的结合位点会随着分化进程发生戏剧性的空间重分布。早期阶段Kdm6b主要结合在基因启动子附近，调控与细胞增殖和命运决定相关的基因；而在成熟阶段，它更多地转移到远端增强子区域，控制与神经元功能相关的基因。这种空间迁移伴随着每个基因上结合位点数量的显著增加，反映了成熟神经元调控网络的复杂性。
与时间赛跑的黄金搭档
更令人惊叹的是，Kdm6b在每个发育阶段都会与当时最关键的一批转录因子牵手合作，在祖细胞阶段搭档Sox2和Olig2，在前运动神经元搭档Ngn2，在新生神经元阶段搭档Neurod1和Isl1-Lhx3复合物，在成熟阶段则与Onecut1/2和Cux1/2合作。这就像一个指挥官在不同战役中与不同的前线将领配合， Kdm6b本身不具备识别特定DNA序列的能力，正是通过与这些阶段特异性转录因子的结合，它才能被精确招募到需要发挥作用的基因组位置。
三重复合密码：打开基因表达的金钥匙
研究发现，Kdm6b的调控机制远比想象中精妙。当它被招募到特定基因组位置后，会引发一场组蛋白修饰的连锁反应：首先清除抑制性标记H3K27me3，同时迅速招募乙酰化酶EP300和Kmt2c/2d，在相同位置沉积激活型标记H3K27ac和H3K4me1。这就像同时松开刹车、踩下油门并打开氮气加速一样。这种三重复合密码确保了目标基因能够在精确的时间窗口内被高效激活。而一旦Kdm6b离开，这些标记会逐渐恢复原状，基因也随之安静下来。
进化视角下的深刻启示
研究还发现了一个有趣现象：随着进化从无脊椎动物到脊椎动物，神经元基因的调控元件变得越来越复杂——调控距离更长、调控元件数量更多。而Kdm6b在运动神经元成熟过程中恰恰采用了相同的策略。这可能揭示了神经元多样性和复杂性进化的一把钥匙。Kdm6b介导的表观遗传调控机制，或许在脊椎动物神经系统的进化中扮演了重要角色。
从实验室到临床的转化潜力
本研究为理解KDM6B基因突变导致的神经发育疾病提供了分子层面的解释，Kdm6b突变导致的患者常表现为智力障碍、运动发育迟缓等症状，很可能就是因为运动神经元分化的时间节律和基因表达程序被打乱了。更值得关注的是，Kdm6b已被证实参与神经再生过程。通过调控Kdm6b与不同转录因子的相互作用，未来或可开发出促进脊髓损伤修复或治疗运动神经元疾病的新策略。
该研究获得了国家自然科学基金面上项目和安徽省教育厅项目的支持。（生命科学学院）
论文链接：https://link.springer.com/article/10.1038/s44319-026-00808-2
